什么是多发性骨髓瘤?

多发性骨髓瘤(MM)是一种影响浆细胞的癌症，白细胞会分泌抗体(也称为免疫球蛋白)来应对身体的外来物质(抗原)。这种疾病的特征是骨髓中浆细胞不受控制的增殖，以及相应的单克隆蛋白(M蛋白)的过度生产。M蛋白既可以是完整的免疫球蛋白，也可以是游离轻链(FLC)。M蛋白可用于指导诊断、治疗和监测。骨髓瘤被称为“多发性”是因为肿瘤细胞经常生长在身体的许多骨髓部位，包括脊柱、颅骨、盆骨、胸骨，以及肩膀和臀部周围的其他骨头。

 

病因和危险因素

MM是一种常见的血液系统恶性肿瘤，全球每年约有16万例新发病例。在60岁以上的人群中更为常见，平均诊断年龄为72岁。像许多癌症一样，多发性骨髓瘤的确切病因在很大程度上是未知的，然而，癌前病变包括意义未明单克隆丙种球蛋白血症(MGUS)和冒烟型骨髓瘤都可能进展到恶性阶段，需要持续监测，以确保及时诊断疾病进展并进行干预。

 

诊断

诊断MM往往是困难的，因为最初的症状通常是非特异性的，类似于其他疾病。疲劳是一种常见的早期症状，患者经常将其与年龄联系在一起，因此，他们会推迟就医，并最终导致延迟诊断。直到出现更严重的症状—比如骨痛、肾损伤和反复感染—他们才会寻求医疗建议。即使如此，准确的诊断仍然具有挑战性，因为医生可能经常怀疑和调查其他更普遍的症状原因，然后才确定是多发性骨髓瘤。这就是为什么提高对多发性骨髓瘤的认识是如此重要，不仅可以鼓励患者在出现这些症状时寻求医疗建议，而且可以指导医生在诊断途径中更早地发现这种疾病的可能性。

尽早诊断并开始治疗对患者至关重要，这主要是因为癌症在更晚期的阶段可能对他们的器官造成损害，最常见的是肾脏。

 

CRAB临床表现

CRAB代表:

• Hypercalaemia高钙血症-血液中钙含量升高
• Renal insufficiency肾功能损害-肾功能不正常
• Aneaemia贫血-红细胞缺乏
• Bone lesions骨溶性破坏-骨内异常组织肿块

进行一系列的检测-包括骨髓活检、血液和骨骼分析-以确认是否存在任何CRAB症状，并有助于将癌症划分为快速、中或低进展风险。随后，临床医生对导致该疾病的特定M蛋白进行分型和定量，计算FLC比值并寻找特定的遗传的异常。

 

总之，这些诊断程序给医生提供了MM患者状态的详细评估，可以指导治疗方案和判断患者预后。

研究表明，当患者被诊断为上述恶性病变前，更早地对 MM进展进行密切监测，可以实现更少的并发症和更好的总体生存(OS)。

然而，大多数病例是在癌症已经“活跃”或有“活跃”风险时被诊断出来的。当骨髓中浆细胞的比例超过10%(正常值在2%到3%之间)以及至少检测到一种CRAB症状时，就会发生这种情况。如果浆细胞占骨髓细胞总数的60%以上，当游离轻链(FLC)比值大于100(如果肿瘤产生的FLC为>100 mg/L)，或当MRI检查骨骼时有超过1个病灶时，MM也被认为是活跃的。

 

治疗和监测

由于新的药物和治疗方案的出现，在治疗MM方面取得了巨大的进步，极大地改善了患者的预后，使符合干细胞移植条件的年轻患者存活期达到10年以上成为可能。然而，癌症仍然无法治愈;有一部分骨髓瘤细胞总能在每次治疗中存活下来，这就是所谓的耐药克隆，它们最终会再次繁殖，导致疾病复发。由于这个原因，患者在治疗后需要被持续监测，以确定反应深度，并在复发时快速识别，以便尽快开始新的治疗。

检测血清和尿液中的M蛋白仍然是衡量治疗成功与否的黄金标准。新诊断的MM患者单克隆蛋白水平呈现升高状态，由于有效的治疗消除了产生M蛋白的恶性浆细胞，患者血清和尿液中M蛋白的含量随之降低。这些变化可以通过血清蛋白电泳(SPEP)、尿电泳(UPEP)、免疫固定电泳(IFE)或血清游离轻链(sFLC)检测进行识别和定量。

 

传统监测技术的局限

对于许多MM患者来说，SPEP和IFE检测技术已经是足够的，但关键的是在某些类型的癌症中仍然不太准确，如轻链型多发性骨髓瘤以及寡分泌型和不分泌型骨髓瘤，患者分别有低或不可测量的M蛋白水平。与这些技术相关的其他局限还包括:

• 在IgA和IgM MM患者中，M蛋白可能与其他蛋白重叠，使得定量不准确。
• 当需要快速评估治疗成功与否时，血液中完整的免疫球蛋白的半衰期长可能会产生问题。
• 使用基于抗体的疗法-如达雷妥尤单抗和埃罗妥珠单抗-可能会导致电泳结果有误，治疗性的单克隆抗体可能被误解为是残留疾病的证据。
• 此外，尿液中FLC的含量取决于肾功能，因此FLC可能并不总是存在于尿液中，因此无法测量。

使用sFLCs的检测进行评估可以帮助并克服其中一些障碍，为所有类型的MM和相关疾病提供了准确的检测和监测。

 

FLCs到底是什么? Freelite®检测是什么?

骨髓中的浆细胞产生轻链-细分为κ和λ-它们与重链结合，形成免疫球蛋白。一部分轻链不与重链相结合，分泌成为游离轻链。在健康个体中，血清中的FLC κ和λ是所有浆细胞克隆的产物，因此被称为多克隆FLC。在MM患者中，一个特定的浆细胞克隆繁殖，并产生过多的特定类型的单克隆游离轻链(κ或λ FLC)。这使血液中FLCs κ和λ之间的比值异常，表明浆细胞有问题。

因此，这些蛋白质是检测MM和相关疾病的优秀生物标志物，对它们的检测成为Binding Site高灵敏度和高特异性Freelite®检测的基础。与完整的免疫球蛋白相比，sFLCs的半衰期短得多-2 - 6小时，这使它们更适于监测单克隆蛋白浓度的快速变化。sFLC检测也比尿液检测更敏感和方便，并可与完整的免疫球蛋白检测一起使用，以改善患者管理。

 

sFLCs和MM指南

国际骨髓瘤工作组(IMWG) MM诊断指南建议将sFLC检测用于诊断筛查小组，并将sFLC检测作为“恶性肿瘤的生物标志物”来定义MM的存在。MM监测指南(Kumar 2016)还建议将sFLC用于其他标志物水平低于可靠浓度的患者的疗效评估，例如，当血清M蛋白为10 g/L或更低时和24小时尿中M蛋白含量不超过200mg。疗效缓解可以是部分缓解-指受累与未受累sFLC之间的差值(dFLC)减少≥50%-或非常好的部分缓解(VGPR)， sFLC减少90%或更高。最后，建议用sFLC来确定严格意义的完全缓解，这是sFLC比值的正常化，以及骨髓活检和血清和尿液IFE中没有疾病证据。指南中提出的sFLC的所有阈值和医疗决策点都基于Freelite®检测。

 

MM治疗和监测的未来是什么?

新疗法在MM患者的无进展生存期和OS方面取得了前所未有的改善。研究继续致力于改进治疗策略，试图为诊断和持续治疗监测提供更加敏感和具体的方法。肿瘤细胞的存储导致残留疾病，导致患者不可避免地复发，使微小残留疾病(MRD)的测量成为一个重要的预后因素，因为它表明了疗效的成功程度。改进MRD评估的新方法正在不断开发，包括质谱，它可以精确发现并测量非常低浓度的血清单克隆蛋白，使其成为一个新兴的研究领域。

 

与多发性骨髓瘤一起生活

诊断为MM可能是极其绝望的；然而，由于治疗和护理方法的改善，病人的寿命普遍延长了。在英国和世界各地有多个援助团体，帮助有类似情况的人。国际骨髓瘤基金会是一个优秀的信息来源，许多国家组织如英国骨髓瘤和英国血癌可以提供额外的支持和工具，帮助患者应对MM诊断，以及他们正在进行的治疗过程。